Simon Elsässer

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2016

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik

Projektsammanfattning

Korta peptider och sjukdomar

I celler finns det mängder av korta peptider och trots att de är vanliga så är peptidernas funktion ett mysterium. Nyligen genomförda analyser av hela arvsmassan har visat att det finns mer än tusen olika korta peptider i däggdjursceller. Simon Elsässers forskningsprojekt syftar till att på ett systematiskt sätt kartlägga de korta peptiderna.

I celler förekommer rikligt med korta peptider (sPEPs) som translateras av short open reading frames (sORFs). Trots att de är vanliga så förblir peptidernas funktion ett mysterium. Nyligen genomförda analyser av hela arvsmassan och av masspektrometriska studier har visat att det finns mer än tusen olika sPEP i däggdjursceller. Studier av en handfull sPEP visar att många av dem är involverade i humanbiologi och kan relateras till sjukdomar.

Syftet med Simon Elsässers forskningsprojekt är att på ett systematiskt sätt kartlägga och namnge de korta peptider som kodas av sORFs, samt bestämma deras plats i cellen, deras peptidstabilitet samt deras molekylära funktion. Forskningsprojektet är det första i sitt slag – tidigare har ingen forskning syftat till att förstå funktionen hos mångfalden av alla humana sPEPs och identifiera potentiella biomarkörer och peptider som läkemedel är verksamma emot.

Polypeptides encoded by short open reading frames (sPEPs) are translated abundantly in prokaryotic and eukarytic cells, yet their functions remain mysterious (Andrews and Rothnagel, 2014). While examples of such peptides performing essential functions in human tissues are known for over a decade, the breadth and relevance of peptides encoded in short open reading frames is only beginning to be explored. Recent, rigorous genome wide prediction and mass spectrometric detection indicates the presence of well over a thousand distinct sPEPs in mammalian cells. Exemplified by a handful of studies characterizing single sPEPs, many of the detected sPEPs will have relevance to human biology and disease. The lack of immunological reagents for sPEPs is the major obstacle in understanding sPEP function.

I will leverage a new method to express proteins with a minimal, unnatural amino acid based, bio-orthogonal handle to perform an in vitro screen for DNA aptamers recognizing sPEP sequences. DNA aptamers are recognized as promising alternative to antibodies for in situ detection, microscopy, histology and diagnostics, due to the enormous diversity that can be generated in in vitro screens, relatively smaller size and high specificity. Using the same technology, a high-throughput approach for characterizing sPEPs function in human cell lines will be developed, assessing subcellular localization and protein interactomes.