Olov Andersson

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2012

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för cell- och molekylärbiologi

Projektsammanfattning

Insulinproducerande celler

Diabetes kan behandlas med injektioner av insulin, men ett alternativ till insulininjektioner skulle kunna vara en behandling som ökade antalet insulinproducerande betaceller i kroppen. För att hitta en helt ny behandling, och för att möjliggöra analys av ett stort antal kemikalier och gener, används zebrafisk som modellsystem.

Dessa fiskar är på sätt och vis primitiva, eftersom de har endast en langerhansk ö (det vill säga en gruppering av insulinproducerande betaceller). Detta underlättar studier av hur beta-celler bildas i embryon, samt hur nya betaceller kan formeras efter att antalet betaceller minskats vid en skada som efterliknar initieringen av typ 1-diabetes i människa.

I bukspottskörteln finns inte bara betaceller utan också fyra andra endokrina celltyper som producerar var sitt hormon. När nybildning av de olika endokrina cellerna har initierats finns det en teoretisk möjlighet att styra deras utveckling så att flera väljer att bli insulinproducerande celler på bekostnad av de andra endokrina celltyperna. Vi kommer därför att leta efter kemikalier och gener som kan styra utvecklingen av endokrina celler och analysera hur det påverkar blodsockernivån. Vi försöker finna molekyler, gener och signalvägar som kan stimulera formation av betaceller. De mest lovande fynden i zebrafisk kommer att valideras i möss. Resultaten kan visa sig utgöra en viktig pusselbit till en grund för framtida behandlingar av diabetes.

Även om forskningen är basal är den långsiktiga visionen att projektets upptäckter translaterar till kliniken. Genom att fokusera på en biologisk frågeställning har projektet en större möjlighet att komma fram till relevanta upptäckter som kan vara till nytta för just diabetiker, till skillnad mot om man studerar en biologisk process eller ett speciellt protein, vilket i och för sig kan leda till väldigt intressanta stickspår.

På längre sikt vore det intressant att bilda ett startup-företag som kan ta patent på molekyler som kan vara till nytta för behandling av diabetes, det vill säga för att läkemedelsföretag sedan ska kunna ta vid där vi slutar. Om man är flexibel och tar chanser när de erbjuds så kommer nya spännande möjligheter att uppenbara sig, så att man kan lära sig nya syn- och tillvägagångssätt inom forskningen.

Regenerating insulin-producing beta-cells

Diabetes can be controlled with injections of insulin, but there is currently no cure for this disease. An alternative to administering insulin is to increase the number of insulin-producing beta-cells. Using chemical screening in zebrafish, we will identify and characterize enhancers of beta-cell regeneration, proliferation, and neogenesis.

In addition, we will follow up on three interesting findings from our screens to date: 

We identified the adenosine pathway as an enhancer of beta-cell proliferation. Interestingly, adenosine signalling has a major proliferative effect on beta-cells during regeneration, but only a marginal effect on beta-cells during development. We will identify compounds that can synergize with adenosine to increase beta-cell proliferation even in the absence of pancreatic trauma. 

In pilot studies we found that antagonism of catecholamine pathways promote beta-cell neogenesis. Whether this is due to diversion of differentiation to beta-cells at the expense of other endocrine cell types will be examined in zebrafish and mice. 

As an alternative to increasing beta-cells in the pancreas, we will explore ectopic generation of beta-cells. To this end we will characterize zebrafish mutants that have ectopic beta-cells in the mesenchyme and the gut. Such ectopic, noncanonical beta-cells may escape autoimmune attack. By performing whole-organism screens and characterizing mutant zebrafish and mice, we will identify factors that could be used to treat diabetes.