Marie Carlén

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2012

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för neurovetenskap

Projektsammanfattning

Psykiska sjukdomar och optogenetik

Det långsiktiga målet med forskningen är att klargöra hur hjärnan utför vissa grundläggande kognitiva processer som är nödvändiga för att en individ skall kunna leva ett meningsfullt liv. Kognition är mentala processer som gör att vi kan fokusera, tänka, minnas och förstå. Många psykiska sjukdomar, till exempel schizofreni och autism, kännetecknas av förändrad kognition. Trots omfattande forskning finns det idag inga verksamma mediciner mot dessa sjukdomar, mycket beroende på att vi inte förstår hur hjärnan utför mentala processer eller hur förändringar i hjärnan kan leda till förändrad kognition och psykisk sjukdom.

Forskning på hjärnan har begränsats av tekniska svårigheter, vilket bland annat resulterat i en allvarlig försening av utvecklingen av effektiva psykofarmaka. Det har också bidragit till den fortsatta stigmatiseringen av individer drabbade av psykisk sjukdom. Den nya teknologin optogenetik låter oss nu för första gången, med hjälp av ljus, direkt manipulera hjärnans nätverk av nervceller. Genom att tillföra ljus via en optisk fiber kan vi aktivera eller inaktivera utvalda nervceller i möss och råttor som utför kognitiva tester. På detta sätt kan vi följa vilka celler och nätverk i hjärnan som är direkt involverade i de kognitiva processerna och även se hur förändrad kognition påverkar djurens beteende.

Om vi kan demonstrera hur hjärnan normalt utför mentala processer, så kan vi också förstå vad som går fel vid psykisk sjukdom. Optogenetik är den teknik som för närvarande driver forskningen på hjärnan framåt och aldrig tidigare har vår förståelse av hjärnan ökat så snabbt.

Cognition encompasses an array of domains, including sensory processing, perception, attention and working memory. Proper cognitive functions are thus essential for most aspects in our everyday life. Cognition is changed in disorders such as schizophrenia and autism. Extensive evidence exists that cognitive functions depend on synchronization of neuronal activity within and between brain areas.

Synchronization of neuronal activity depends on interplay between excitation and inhibition, and the inhibitory PV interneurons are key players in this interplay. Data support that the excitation-inhibition balance and synchrony is deficient in psychiatric disorders with cognitive dysfunctions. The new technique optogenetics employs light to activate or inhibit neurons. Genetic targeting of light-sensitive proteins to selected neuronal populations enables detailed analysis of their role in brain processes and behaviors.

We are using optogenetics to establish the physiological and cellular basis for cognition, focusing on attention and working memory. With the use of Cre-loxP strategies, we are manipulating the PV interneurons in prefrontal cortex during attention and working memory tasks, and analyze the effects on synchronization of brain activity and cognitive performance in the tasks. We hope that this strategy will not only decipher cognition, but also let us establish cellular underpinnings of dysfunctional cognitive functions and behavioral changes in psychiatric disorders.