Lisa Westerberg

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2012

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi

Projektsammanfattning

Immunbristsjukdomar

Vårt immunförsvar vilar aldrig. Våra immunceller cirkulerar konstant i kroppen för att snabbt kunna upptäcka främmande smittoämnen och eliminera dessa från kroppen. När man tänker på den enorma reaktion som immuncellerna sätter igång för att eliminera främmande smittoämnen kan man inte låta bli att undra: Hur kommer det sig att vårt immunförsvar inte attackerar våra egna vävnader och hur kan immunförsvaret veta när celldelningen ska avstannas?

Projektet undersöker immunbristsjukdomar för att förstå vårt immunförsvar. Den nödvändiga regleringen av immunförsvaret fungerar alldeles utmärkt i friska individer, vi återhämtar oss till exempel efter en vanlig förkylning. En grupp av livshotande sjukdomar under samlingsnamnet primära immunbristsjukdomar som drabbar nyfödda och små barn leder dock till okontrollerad reglering av patientens immunceller. Två av dessa primära immunbristsjukdomar orsakas av mutationer i proteinet WASP, som är viktigt för immuncellers rörelse, kommunikation med andra celler och celldelning. Samtidigt som barnens immunförsvar inte aktiveras normalt under till exempel en vanlig förkylning finns det stor risk att de utvecklar reaktioner mot egna vävnader och blodcellscancer.

Projektet vill använda experimentella modeller för immunbristsjukdomar som orsakas av WASP-mutationer för att utröna vilka delar av immunförsvaret som inte fungerar normalt och därefter klargöra den underliggande mekanismen för förändrad reglering.

Målet med studierna är att öka vår kunskap om hur ett okontrollerat immunförsvar leder till utvecklande av immunbristsjukdom hos barn samt att utveckla nya behandlingsmetoder med hjälp av ny forskningsteknik. För att åstadkommadetta består forskningsgruppen av studenter och forskare från olika discipliner, från grundforskare till läkare. Förhoppningen är att vi inom fem år har förstått hur mutationer i WASP orsakar immunbristsjukdom och därmed hur immunförsvaret fungerar i sjukdom och i hälsa. Ambitionen är också att vi då har identifierat nya behandlingsmetoder med potential att kunna användas i behandling av patienter.

Unraveling how WASP stings in immunodefiency

The Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) is uniquely expressed in hematopoietic cells and coordinates receptor signaling to changes in the actin cytoskeleton. WASP regulates critical processes for correct activity of the immune system including cell migration, cell-cell interaction, and receptor signaling. WASP is mutated in two severe primary immunodeficiency diseases. Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is caused by loss-of-function mutations in WASP, whereas the recently identified X-linked neutropenia (XLN) is caused by over-active WASP.

The gene encoding WASP was identified more than 15 years ago, yet we do not understand why WAS patients have an imbalanced immune system and develop eczema, autoimmunity, and cancer. Likewise, it remains largely unknown how different mutations in WASP can elicit vastly diverse clinical phenotypes; WAS and XLN. I hypothesize that the regulation of WASP activity is critical for correct balance of the immune system. The major goal of this proposal is to use gene-targeted mice and patient samples to determine how WASP deficiency or over-activity regulates specific processes in the immune system.

I will test new therapeutic approaches, including cytokine and cellular therapy and a novel gene therapy approach using small interfering RNA to silence over-active WASP in XLN patients. The investigation of mechanisms in WASP-associated immunodeficiency will have ramifications for our general understanding of the immune system in health and disease.