Katja Petzold

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2014

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik

Projektsammanfattning

Hur rör sig RNA?

Endast 25 procent av människans arvsmassa kodar för protein och resten har tidigare ansetts vara skräp. Nu har man upptäckt att 75 procent av arvsmassan kodar för RNA. Upptäckten öppnar en ny värld av RNA-molekyler med okända funktioner. Dessa RNA rör sig och rörelserna reglerar RNA-funktionen.

Hittills har vi bara kunnat ta ögonblicksbilder av RNA-molekyler men för att studera hur RNA-rörelse förklarar dess funktion krävs observation av deras rörelse. Föreställ dig att vi inte vet vad en sax är och att de enda ledtrådar vi har är bilder på en sax i stängt tillstånd. Då blir det svårt att dra slutsatser angående saxens funktion. Först när vi kan se hur saxen öppnas och sluts blir funktionen uppenbar. Den öppna saxen motsvaras av ett exciterat tillstånd hos en RNA-molekyl. 
Med kärnmagnetisk resonans (NMR) är vi den första forskargrupp som lyckats påvisa exciterade tillstånd i RNA och visat att det är avgörande för funktionen av RNA.

Målet är att med kärnmagnetisk resonans undersöka rörelser och exciterade tillstånd hos två RNA-system, mikroRNA och ribosomer, vilka är relaterade till bland annat cancer och infektioner. Eftersom exciterade tillstånd kan kontrollera processer av reglerande RNA-molekyler avslöjar detta en helt ny nivå för justering av RNA-aktiviteter som är viktiga i alla livsprocesser, från cellutveckling till bakterie- och virusinfektioner. Inom konventionell strukturbiologi förklarar man funktioner och utvecklar läkemedel utifrån statiska ögonblicksbilder. Nu måste också rörelser beaktas vid läkemedelsutveckling.

Unfortunately, excited states are short-lived and hence evaded detection so far. Applying the latest NMR methods enabled us to unravel RNA function by observing these functional relevant excited states, which I previously demonstrated in a regulatory RNA from HIV (Nature 2012).

We study two RNA systems related to cancer and infectious diseases: The key protein in cancer, p53, is regulated by structural changes in the microRNA complex of Sirt1. We will reveal how microRNA switches between Sirt1-mRNA degradation and ribosomal stalling and hence fine-tunes p53 activity.

The ribosome, while producing proteins, undergoes poorly understood motions. We will study a RNA segment from the center of the ribosome, which facilitates this motion. We expect that switching conformations in this RNA create motion in the ribosome in the same way as a small change in the elbow moves the hand over a long range.