Kaska Koltowska

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2017

Anslagsförvaltare

Uppsala universitet

Institutionen för immunologi, genetik och patologi

Projektsammanfattning

Lymfkärlssystemets tillväxt

Kaska Koltowska undersöker lymfkärlssystemet som bland annat är viktigt för vårt immunförsvar och för att hjälpa kroppen att hålla sin vätskebalans. Hon vill i synnerhet förstå hur tillväxten av lymfkärlssystemet regleras. På sikt kan resultaten bidra till att hitta nya målmolekyler för läkemedel.

Lymfkärlssystemet är viktigt för immunförsvarets funktion, för att upprätthålla kroppens vätskebalans samt för upptag av fettsyror. Lymfödem är en allvarlig sjukdom som orsakas av antingen för få eller dysfunktionella lymfkärl. Lymfkärlsbildning i en cancertumör gör att cancern kan spridas till resten av kroppen via lymfkärl. Trots att faktorer som driver lymfkärlsbildning har identifierats så finns det i nuläget ingen bot mot dessa sjukdomar.

Då ett foster utvecklas ger stamceller upphov till lymfatiska celler, till exempel endotelceller som bygger upp lymfkärlen. Det är känt att tillväxtfaktorn Vegfc har en nyckelroll i regleringen av endotelcellernas tillväxt, men det är ännu oklart hur regleringen fungerar på molekylär nivå.

Det här projektet syftar till att identifiera faktorer som främjar lymfatiska endotelcellers tillväxt. Studien kommer att använda nya avancerade tekniker för att hitta faktorer som reglerar tillväxt av lymfatiska celler under fosterstadiet samt vid cancer. Bildandet av nya lymfkärl i en genetisk zebrafisk-modell kommer studeras, med fokus på en komponent i Vegfc-signaleringsvägen som fungerar som en stoppsignal i tillväxten av lymfkärl. Sammanfattningsvis kommer studien att definiera nya nyckelfaktorer som reglerar tillväxten av lymfkärl i utvecklings- och sjukdomstillstånd. Den förväntas identifiera potentiella terapeutiska mål som specifikt startar tillväxten av lymfatiska celler.

Lymphatic vascular system is essential for maintaining body fluid, immune surveillance and fatty acid absorption. Lymphatic disorders such as lymphoedema are often characterised by hypo- or hyper-plastic lymphatic vessels. In tumour metastasis, lymphatic vessel growth is induced and newly formed lymphatic vessels provide a route for tumour cells to reach distant organs. Although genetic factors promoting lymphangiogenesis are known, currently there is no cure for these diseases.

During lymphangiogenesis, progenitor cell populations undergo dramatic expansion to ensure correct numbers of lymphatic endothelial cells are formed, to make up the whole lymphatic vasculature. Vegfc signalling is central to lymphatic endothelial cell proliferation, but it is unclear how the molecular signals are converted into instructive cues.

Kaska Koltowskas’ studies aims to uncover key triggers for lymphatic endothelial cell proliferation. It will utilise novel state-of-the-art techniques, such as single cell RNA-sequencing, to reveal these factors across lymphatic development and cancer induced lymphangiogenesis. In parallel this work will characterise a novel genetic model for a newly identified gene downstream of Vegfc that acts as a proliferative stop-light in the developing lymphatic vessels. This work will define molecular mechanisms key for the expansion of lymphatic vascular bed. It promises to uncover potential therapeutic targets that specifically trigger lymphatic endothelial cell proliferation.