Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2017

Anslagsförvaltare

Uppsala universitet

Institutionen för neurovetenskap

Projektsammanfattning

Kartläggning av nya signaleringsvägar vid behandlingsresistenta hjärntumörer

Henrik Boije vill förstå hur ryggmärgens nervcellkretsar är organiserade för att kunna växla mellan olika former av rörelsemönster, t.ex. smyga, gå och springa. Därför studerar han en särskild grupp av nervceller, Dmrt3-neuronen, och har som modellsystem valt zebrafisk. På sikt kan forskningen bidra till att förstå vilken roll nedbrytning av nervkretsar har i traumatiska skador och degenerativa sjukdomar.

Att förstå hur nervsystemet bildas och fungerar är en komplex uppgift, men studier av mindre, väldefinierade, nervcellskretsar kan ge insikt om grundläggande frågor rörande kopplingar och signalering. Syftet med detta projekt är att förstå hur rörelsekoordination (lokomotion) organiseras i ryggradsdjur.

Det motoriska nätverket i ryggmärgen är som en metronom som genererar rytmiska signaler till musklerna och koordinerar höger/vänster-alternering vid förflyttning. Kopplingen mellan signalering i kretsen och rörelser tillåter studier som korrelerar cellers aktivitet till beteende. Förlust av Dmrt3-interneuroner resulterar i störd rytm hos hästar och möss. Tekniska framsteg har gjort zebrafisk till en unik modell där dessa cellers bildning, integrering i nätverket samt funktion kan studeras in vivo.

Dmrt3 uttrycks i ryggmärgen hos zebrafisk och preliminära data indikerar att mutanter har motoriska defekter. Genom att kombinera optogenetik och kalciumindikatorer med beteendeanalys kan vi få en bild av hur Dmrt3-cellerna signalerar, hur detta påverkar cellerna i omgivningen samt observera den resulterande effekten på djurets rörelsemönster. En hypotes är att Dmrt3-cellerna fungerar som en växellåda under acceleration.

Projektets mål är att koppla samman hur en krets bildas med hur den fungerar, både på cellulär nivå och på organismnivå. Detaljerad kunskap om nervcellskretsar är nödvändig för att bättre förstå vilken roll nedbrytning av dessa kan ha i traumatiska skador och degenerativa sjukdomar.

There is a huge gap in our understanding of how the activity of sets of neurons translates into various behaviours. Whilst the locomotor network operates as an autonomous metronome, creating a rhythmic output to muscles and coordinating left/right alteration, it is largely unknown how various locomotor speeds and synchronous/asynchronous movement patterns are orchestrated. Henrik Boije will investigate the role of a recently discovered population of spinal interneurons, found to be crucial during the transition between different locomotor patterns in horses and mice. Advancements in imaging and new genetic tools make zebrafish a unique model where the development, circuitry, and function of these interneurons can be studied in vivo.

Given the gait phenotype in mammals and the newly discovered microcircuits in zebrafish, that are engaged at different speeds, he hypothesize that these gait-interneurons act as a gearbox facilitating speed/gait transitions. Combining state-of-the-art optogenetic and calcium imaging techniques with behavioural analysis will allow him to connect neural signalling at a cellular level with the locomotor output. Henrik Boije propose to introduce a holistic view of neural networks, spanning their formation, function, and behavioural output, in order to determine how complex traits are encoded by participating neurons. Detailed knowledge of circuit functionality is required to better understand how breakdown of networks relate to traumatic injuries and degenerative diseases.

Presentation: Ragnar Söderbergforskare i medicin 2017