Göran Karlsson

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2014

Anslagsförvaltare

Lunds universitet

Institutionen för laboratoriemedicin

Projektsammanfattning

Sjuka leukemistamceller och friska blodstamceller

Molekylär analys av individuella blod- och leukemistamceller

Blodcellsproduktion innebär att en variation av celler med olika funktion utvecklas från ett litet antal blodstamceller i benmärgen. Denna egenskap utnyttjas i benmärgstransplantationer där endast stamcellerna kan återuppbygga ett förlorat blodsystem.

Precis som i det normala blodsystemet så är det några få leukemiska stamceller som står för produktionen av alla cancerceller i en leukemi och som självförnyas så att denna produktion bibehålls. Det är också de leukemiska stamcellerna som är ansvariga för metastaser och återfall efter behandling. För att bota svårbehandlad leukemi är det således viktigt att på ett effektivt och specifikt sätt kunna slå ut de leukemiska stamcellerna. Ett problem är att normala och leukemiska stamceller är mycket lika till utseendet och svåra att separera trots att de skiljer sig väsentligt i funktion och molekylär sammansättning från normala stamceller.

Forskningsprojektets målsättning är att använda varje cells unika molekylära sammansättning för att hitta specifika cellmarkörer för olika blod- och leukemistamceller. Detta skulle göra det möjligt att separera dem och studera hur de regleras och på så sätt identifiera vilka faktorer som är viktiga vid leukemi. Våra resultat ska bana väg för nya behandlingsmetoder som på ett specifikt sätt ska kunna slå ut leukemiska stamceller. På det här viset skulle också de patienter som drabbats av de svåraste formerna av leukemi kunna botas.

Hematopoiesis is maintained by a small number of hematopoietic stem cells (HSCs) that have the capacity to differentiate into all hematopoietic lineages, and at the same time self-renew to maintain the HSC pool. These properties can be measured through transplantation assays where only true HSCs give life-long multilineage reconstitution of the blood system. Consequently, HSCs are essential for maintaining hematopoietic homeostasis and have substantial clinical relevance as the critical cellular component of stem cell transplantations in cell- or gene therapy protocols for treatment of hematological disorders. Hematopoiesis is also the conceptual paradigm against which all stem cell systems are compared, largely because of the ability to isolate and characterize distinct hematopoietic cell fractions.

The ability to purify distinct hematopoietic cell fractions has afforded the prospective isolation of a range of hematopoietic progenitors, thus providing detailed descriptions of the hierarchical organization of the hematopoietic system as well as of the transcriptional programs regulating commitment steps. However, prospective isolation of hematopoietic cell fractions is an ongoing process of refinement, and within populations currently defined as HSCs, subclasses of cells with variable reconstitution kinetics, lineage output, and self-renewal potential have been defined. We have developed strategies to delineate the cellular heterogeneity of HSC-containing fractions. This is particularly critical for molecular characterization of HSCs and their progeny as transcriptional programs from functionally different cells are otherwise confounded.

Accumulating evidence describes malignant disease as having features similar to normal tissue organization, hierarchically structured with the tumor-driving cancer stem cells at its apex. Accordingly, leukemia is organized in cellular hierarchies where the leukemic stem cells (LSCs) drive the tumor growth. LSCs have stem cell characteristics such as self-renewal capacity, quiescence and drug resistance, causing metastasis and relapse. They are therefore a critical priority as targets for therapy. In close collaboration with hematology clinics throughout Europe we focus on identifying and targeting therapy resistant LSCs in different myeloid leukemias.