Fredrik Swartling

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2013

Anslagsförvaltare

Uppsala universitet

Institutionen för immunologi, genetik och patologi

Projektsammanfattning

Nya sätt att förstå hur hjärntumörer uppstår och hur de kan behandlas

MYCN tillhör en familj av MYC-proteiner som är inblandade i minst hälften av all typ av cancer. Vi studerar MYCN som är starkt kopplat till hjärntumörer hos barn och vuxna som har mycket dålig prognos. MYCN-proteinet behövs under hjärnans utveckling men proteinet har en mycket kort halveringstid och bryts därför snabbt ner i normala celler.

Forskningsprojektet har upptäckt hur MYCN undviker nedbrytning och genomgår stabilisering vid uppkomsten av hjärntumörer. Hos patienter med hjärntumör har vi identifierat mutationer (genetiska förändringar) i FBW7, ett enzym som styr stabiliseringen av MYCN.

Studien siktar på att först hitta den normala celltyp som dessa hjärntumörer uppstår ur. I olika modeller samt i tumörceller som odlas från patienter vill vi undersöka stabiliseringen av MYCN och identifiera andra proteiner som samverkar med MYCN i tumören. För att förhindra att hjärntumörer uppstår måste vi förstå vilka steg som krävs och i vilken ordning de uppträder.

Nyligen har studien identifierat två substanser som potentiellt kan användas i cancerbehandlingar. Den ena substansen hämmar själva regleringen av MYCN och den andra hämmar dess stabilisering. Forskningsprojektets förhoppning är att kunna förklara hur MYCN stabiliseras, visa hur MYCN driver tumörutveckling och se om de nyligen identifierade substanserna kan bli potentiella läkemedel i framtida behandlingar av dessa dödliga och svårbehandlade hjärntumörer.

MYC proteins like MYC and MYCN are transcription factors that have important roles in both brain development and cancer. In fact, MYC proteins are involved in more than half of all types of human cancer including severe forms of glioblastoma and medulloblastoma, the most common brain tumors in adults and children, respectively.

We have generated several clinically relevant animal models to study brain tumor development. In these models we will now define from which specific cell type these brain tumors develop. We next want to identify genes that collaborate with MYC proteins in tumor development. Here we will use retroviruses and retrotransposons that can mutate DNA which enables us to study collaborating events in brain tumor development. In fact, we have shown that MYCN needs to be stabilized in order to generate brain tumors. We have in our collaborations found mutations in an enzyme FBW7 in brain tumor patients. FBW7 controls MYCN stabilization and we are now studying how FBW7 loss contributes to tumor formation in our models but also its mechanism in tumor cells from patient samples that we study in culture.

Finally we identified two new substances that targets either MYCN production or MYCN stabilization. The first drug targets MYCN by epigenetic regulation and the other is a tumor cell cycle specific CDK2 inhibitor that we found can decrease MYCN protein stabilization. Our hope is to target both adult and childhood brain tumors with these drugs used in combination.