Christian Bellodi

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2014

Anslagsförvaltare

Lunds universitet

Institutionen för laboratoriemedicin

Summa

8 000 000 SEK

Projektsammanfattning

Regulatoriskt RNA och leukemi

Klargörande av rollen för H/ACA små icke-kodande RNA i leukemogenes

Cristian Bellodi undersöker hur centrala processer för genuttryck i cellen fungerar och hur de kan bidra till uppkomst av leukemi. Han studerar små icke-kodande RNA och deras roll  när proteiner produceras i cellen. På sikt kan forskningen bidra till utveckling av ny diagnostik och behandling för vissa typer av leukemier.

 

Felaktig reglering av en vanligt förekommande icke-kodande nukleinsyramolekyl, så kallade H/ACA små RNA, framträder som ett allt vanligare inslag i blodcancrar. H/ACA små RNA binder till viktiga proteiner för att generera hundratals aktiva små partiklar (H/ACA små RNP) som har en viktig roll i de cellulära processer som avkodar genetisk information till proteiner. Ett av de huvudproteiner som H/ACA små RNA binder är muterat i svåra mänskliga syndrom som förknippas med hög risk för blodcancer. En viktig frågeställning är hur dysfunktion av H/ACA små RNP medverkar i cancerutveckling.

I detta projekt undersöks de mekanismer som genom felreglering av H/ACA små RNP försämrar den cellulära felsäkrande mekanism som är känd för att stoppa tillväxten av cancerceller, onkogen-inducerad senescens (OIS). Att undkomma OIS är ett avgörande steg i tumörutveckling. Mina preliminära data tyder på att H/ACA små RNP moduleras under OIS och reglerar produktionen av faktorer som ofta är förändrade i blodcancrar, associerade med hematopoetiska stamceller, som angriper äldre. Genom att använda innovativa genetiska verktyg avser jag klarlägga de mekanismer som genom defekta H/ACA små RNPs rubbar genuttryck i hematopoetiska stamceller vid leukemiutveckling.

Dessa studier kommer att ha bred klinisk relevans för upptäckten av nya diagnostiska verktyg och behandlingar för de blodcancervariationer som kännetecknas av dysfunktionella stamceller och som ofta ses hos äldre.

In this proposal I will explore the mechanisms whereby dysregulation of abundant small noncoding RNAs, H/ACA small RNAs, alters gene expression at the post-transcriptional level contributing to tumorigenesis. H/ACA small RNAs associate with core proteins, generating a multitude of small ribonucleoprotein particles (RNPs) with essential roles in mRNA translation, splicing and telomere maintenance. Importantly, dysregulation of H/ACA small RNPs is emerging as a common feature of human cancers. Despite these findings, how defects in H/ACA small RNPs contribute to tumorigenesis is completely unknown.

My preliminary data suggest that H/ACA small RNPs are essential components of an important step of tumor suppression, oncogene-induced senescence (OIS), and identify novel categories of mRNAs regulated at the translation level downstream of H/ACA small RNPs. Interestingly, these mRNAs encode splicing factors altered in malignancies associated with hematopoietic stem cell (HSC) defects. These data support my hypothesis that H/ACA small RNPs are key functional components of a “fail-safe” anti-oncogenic gene expression program. Here I will delineate the mechanisms underlying H/ACA small RNP regulation during OIS in HSCs and determine the impact of their impairments on human leukemogenesis. These studies will unravel a new facet of gene regulation and have broad implications for the therapeutic intervention of human syndromes and cancers characterized by HSC dysfunction.

Läs mer

”Regulation of RNA splicing reveals unique clinical features of aggressive breast cancers”  (Lunds universitet, 2021-03-03)

Cristian Bellodis forskarsida (Lunds universitet)

Utmärkelser:
Swedish Foundations Starting Grant till Cristian Bellodi (Familjen Erling Personss stiftelse)

Cancerfondens Young Investigator Award

Presentation: Ragnar Söderbergforskare i medicin 2014

Relaterat innehåll 

Relaterat innehåll