Ragnar Söderberg Fellow in Medicine 2018

Anslagsförvaltare

Lunds universitet
Institutionen för laboratoriemedicin

Projektsammanfattning

Utforskande av MLL-AF4-relaterad akut lymfatisk leukemi hos spädbarn

Akut lymfatisk leukemi är den vanligaste cancersjukdomen hos barn. I jämförelse drabbas få vuxna och förekomsten är således högst under barndomen, till skillnad från akut myeloisk leukemi som ökar med åldern. De senaste årtiondena har det skett en avsevärd förbättring i prognosen för drabbade barn men vissa högriskgrupper har tyvärr fortfarande dålig prognos. I denna grupp ingår bland annat barn som drabbas av leukemi som spädbarn, vilka ofta har en mutation i genen som kallas MLL. En obesvarad fråga inom cancer är i vilken cell sjukdomen startar. Akut lymfatisk leukemi hos barn ger unika möjligheter att studera detta då den mutation som kommer först ofta är känd och i flera fall har visat sig uppkomma redan under fosterlivet. Charlotta Böiers vill förstå i vilken cell spädbarns leukemi börjar med fokus på genen MLL-AF4, som orsakar cirka hälften av alla fall av spädbarnsinsjuknande med ett aggressivt förlopp. Den ger i princip bara upphov till B-cells akut lymfatisk leukemi, mutationen uppstår under fosterlivet och leukemi bryter ut efter bara en kort tid. Forskningsprojektet ska utröna hur mutationen påverkar annars normala celler biologiskt och molekylärt. Det senare kan hjälpa oss att förstå vilka gener som förändras av MLL-AF4 och hur vi ska kunna motverka dessa förändringar. Denna kunskap är viktig för att vi ska kunna förbättra behandlingen för dessa spädbarn som fortfarande har mycket dålig prognos.

”Denna kunskap är viktig för att vi ska kunna förbättra behandlingen för dessa spädbarn som fortfarande har mycket dålig prognos.”

Acute leukemia is one of the most common cancers in children. An important but yet unanswered question is how the leukemia process starts. Childhood leukemia offers a unique possibility to study this since many of the initiating mutations have been shown to occur in utero. If we can understand these initiating events and what the first hit does to the cell, new drugs can be designed with better efficacy and less toxicity. In infants almost 80% of the leukemia cases has a translocation of the mixed lineage leukemia (MLL) gene. MLL fused with AF4 almost exclusively gives rise to B acute lymphoblastic leukemia (ALL), and in infants few if any additional mutations are needed to drive the disease. Despite advances in treating children with ALL, these infants suffer a dismal prognosis. The crucial question, what cell MLL-AF4 targets and how it is dys-regulated, remains unanswered. I hypothesize that MLL-AF4 targets a specific progenitor in the early embryo that does not exist or is rare in adults and that this progenitor is the origin of the pre-leukemic clone. Using mouse models and human pluripotent stem cells my aims are to 1) Investigate at what developmental stage and cellular compartment MLL-AF4 creates a pre-leukemic clone and assess the functional impact of the mutation, 2) Investigate the key target genes of the mutation. Knowledge of the biological events and the molecular pathways that initiate the disease is crucial to enable us to improve the survival of these infants.