Björn Reinius

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2017

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet
Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik

Projektsammanfattning

Inaktivering av X-kromosomen

Björn Reinius studerar kvinnans två könskromosomer, X-kromosomerna, och hur den ena av dem alltid stängs av i kvinnors celler. Han vill förstå hur det går till i detalj, både i olika vävnader och i olika celltyper. Den kunskapen kan lära oss om grundläggande processer som styr våra geners aktivitet, men också bidra till att förstå sjukdomar som beror på en felaktig reglering av X-kromosomen.

Kvinnors celler innehåller två X-kromosomer, medan mäns celler innehåller endast en X-kromosom. För att kvinnans celler inte ska ha dubbelt så många genprodukter från X-kromosomen som mannens celler har stängs en av X-kromosomerna av i kvinnans celler. Detta fenomen kallas X-inaktivering och är ett viktigt forskningsfält inom utvecklings- och cellbiologin. Inaktiveringen av X-kromosomen gör att kvinnans kropp består av en ”mosaik” av celler med antingen faderns eller moderns X-kopia aktiv.

Cellbiologisk forskning har visat att vissa gener på den nedtystade X-kromosomen inte stängs av utan fortsätter att producera genprodukter, trots att omgivande gener stängts av. Genom att studera sådana gener kan vi lära oss mycket om grundläggande molekylära mekanismer som styr genaktivitet, liksom om sjukdomsförlopp som beror på en felaktig reglering av X-kromosomen. Ny forskning har också visat att den exakta uppsättningen av gener som undgår X-inaktivering skiljer sig mellan kroppens olika celltyper, men hur och varför detta sker är okänt. 

Forskningsprojektet kommer att kartlägga X-inaktivering i detalj i olika vävnader och celltyper. Målet är att upptäcka grundläggande cellulära och molekylära mekanismer som styr geners aktivitet. Sådan kunskap är viktig, både för att förstå hur genetiska program kan modifieras i olika celltyper och för att förstå variation i sjukdomsförlopp som beror på felaktiga gener på X-kromosomen.

Female cells contain two X chromosomes while male cells contain one. To balance the gene dose, one X-copy is transcriptionally silenced in female cells by X-chromosome inactivation (XCI). This process entails remarkable epigenetic remodeling of the inactive X, suppressing expression of most of its genes – but some genes avoid silencing and escape XCI. The early embryonic dynamics of XCI have attracted enormous amounts of research, providing a wealth of knowledge about silenced and active chromatin. However, information on the variation and tuning of the multiple in vivo end states of XCI remains severely limited. Recent data show that escape from XCI is tissue specific. Resolving how and why would considerably advance our understanding of gene regulation.

Björn Reinius propose to determine the X-inactive landscape across a wide range of in vivo tissues and cell types. Specifically, he will characterize the variation in XCI states, including that of genes that escape XCI and the epigenetic and structural correlates. This will be accomplished by a comprehensive synthesis of newly developed concepts, techniques, and recently advanced computational methods for allele-specific gene expression analysis. The expected outcome is of high biomedical significance and may reveal the regulatory nature underlying variable phenotypic outcomes of X-linked genetic traits and disorders, and importantly, will expose fundamental features of active versus inactive gene states.