Anna Wredenberg

Ragnar Söderberg Fellow in Medicine, 2013

Anslagsförvaltare

Karolinska Institutet

Institutionen för laboratoriemedicin

Projektsammanfattning

Studier av mitokondriers funktion för
förståelse av samband vid sjukdomsutveckling

Mitokondrierna beskrivs ofta som cellens kraftverk, eftersom majoriteten av energin i cellerna kommer ifrån det mitokondriella nätverket. Detta nätverk är dynamiskt och ändrar kontinuerligt form för att anpassa sig till cellens behov. En störd mitokondriefunktion leder inte bara till ett flertal olika nedärvda genetiska sjukdomar utan har även associerats till olika åldersrelaterade sjukdomar samt till den normala åldrandeprocessen.

Mitokondriella sjukdomar orsakas av genetiska förändringar i våra arvsanlag vilket kan resultera i mycket varierande symptom. Sjukdomsmekanismerna bakom de mitokondriella sjukdomarna är till stor del okända, dessutom är kunskapen om den basala regleringen av mitokondriens funktion otillräcklig.

Eftersom det ännu inte finns några behandlingar för de mitokondriella sjukdomarna, är det av stor vikt att studera mitokondrien och dess reglering för att förstå orsaken bakom dessa sjukdomar. Forskningsprojektet använder bananflugan som modellsystem. Den har använts som ett instrument för att studera geners beteende under mer än 100 år. Det mitokondriella systemet är i det närmaste identiskt i däggdjur och fluga. Studier av basala mitokondriella funktioner i bananfluga kan därför också illustrera hur systemet fungerar hos människor. Bananflugan är dessutom ett mycket fördelaktigt genetiskt modellsystem eftersom dess DNA förhållandevis enkelt kan manipuleras – gener kan fördubblas, tas bort, och mutationer kan introduceras i gener. Diagnostiken av genetiska sjukdomar har utvecklats mycket snabbt och vi har idag tillgång till unika patientmaterial vilket för forskningen framåt.

Studien återskapar specifika mutationer som leder till störd mitokondriefunktion i bananfluga och studerar de bakomliggande sjukdomsprocesserna i ett komplett fysiologiskt system. Dessa specifika mutationer kan även användas i screeningexperiment av olika substanser med potential för behandling av patienter. Studien kommer att öka kunskapen om hur mitokondriell funktion regleras samt hur mitokondriell dysfunktion orsakar sjukdom.

Mitochondrial dysfunction is common in inherited genetic diseases, and also suggested to be important in ageing related disorders as well as the naturally occurring ageing process. Despite great progress to identify disease-causing mutations, little is known about the molecular disease mechanisms in mitochondrial diseases.

The fruit fly is a good model system for human mitochondrial disease as basic molecular mechanisms often are well conserved between the two species. Multiple disease-causing mutations have been identified in genes involved in mitochondrial biogenesis, leading to mitochondrial dysfunction. I will study the underlying disease mechanisms at a molecular level for several of these disease mutations by using homologous recombination to create mutant fly lines. CMMS at Karolinska hospital, the clinic where I am working has access to a large cohort of patients with mitochondrial disease and in an ongoing project new disease genes are identified continuously.

I will use fly genetics to study the pathophysiology of these mutations by using RNAi knockdown or allele-specific knock-in fly lines. Studies of these fly lines will increase our understanding of mitochondrial genetics and disease mechanisms, as the basic mechanisms regulating mitochondrial function are conserved between fly and humans. Mitochondrial biology has many implications for human health and ageing and novel insights into mitochondrial function in model organisms will therefore be of wide interest.